近日，美(měi)格醫學遺傳病檢測項目——全外顯子測序-先證者，又(yòu)添一例典型陽性病例：患者爲新生兒男孩，臨床突發表現爲黃(huáng)疸、貧血，患兒家族中姑姑、爺爺均患有(yǒu)球形紅細胞增多症。
全外檢測結果：在患兒的(de) ANK1 基因上(shàng)發現一個(gè)【緻病】突變位點，該基因突變與血液系統遺傳病【球形紅細胞增多症 1 型】相(xiàng)關。
球形紅細胞增多症的(de)相(xiàng)關緻病基因包括 ANK1、SPTB、SPTA1、SLC4A1 和(hé) EPB42 等，不同基因突變導緻不同的(de)亞型，具有(yǒu)遺傳異質性的(de)特點。下面，我們來具體了解一下這種疾病→
01
流行(xíng)病學
遺傳性球形紅細胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）又(yòu)稱先天溶血性貧血，發病機制(zhì)主要是由于紅細胞膜骨架蛋白發生基因突變，導緻紅細胞膜網狀結構發生變化，進而促使紅細胞變爲球形，由于球形紅細胞變形能(néng)力差，導緻易被破壞而發生溶血性貧血。
HS 多在幼兒和(hé)兒童期發病，如(rú)果新生兒在 1 歲以内的(de)嬰兒期發病，一般病情較重。HS 的(de)遺傳缺陷表現爲異質性，即有(yǒu)不同遺傳方式和(hé)不同的(de)臨床嚴重程度。約 75% 的(de) HS 爲常染色體顯性遺傳，家族史明(míng)顯，以 ANK1 基因突變最爲常見；約 25% 的(de)患者無家族史，這可(kě)能(néng)與基因突變、表現型變異或常染色體隐性遺傳有(yǒu)關。
近年來，随著(zhe)人(rén)口流動範圍的(de)擴大(dà)和(hé)醫療診治水(shuǐ)平的(de)提高(gāo)，HS 的(de)發病率和(hé)檢出率均不斷上(shàng)升，但(dàn)由于患者間疾病嚴重程度存在較大(dà)異質性，不同病因所緻的(de)溶血症狀相(xiàng)似，球形細胞缺乏特異性及檢測技術(shù)推廣不足等，因此常常發生誤診、誤治。
02
臨床表現
不同患者臨床表現各不相(xiàng)同，臨床表現異質性明(míng)顯。部分(fēn)患者可(kě)無症狀或症狀輕微，中度與重度患者表現爲貧血、黃(huáng)疸、肝脾腫大(dà)等，需與營養性貧血、自身免疫性溶血性貧血、血紅蛋白病等相(xiàng)鑒别。
HS 屬于遺傳性溶血性貧血，患者臨床病理(lǐ)特征較爲嚴重，并具有(yǒu)蛋白缺陷及異質性遺傳等特點。HS 新生兒出現嚴重貧血及黃(huáng)疸需接受輸血治療，年長兒發病時以輕度黃(huáng)疸、貧血爲主要臨床症狀，其發病原因爲受涼感冒或過度勞累等。
研究顯示，HS 患兒發病率明(míng)顯高(gāo)于臨床診出率。外周血球形紅細胞增多、紅細胞滲透脆性增加、慢(màn)性貧血伴急性溶血等是 HS 的(de)主要臨床特征，而球形紅細胞計(jì)數、紅細胞膜蛋白分(fēn)析及基因檢測等均可(kě)用(yòng)于 HS 的(de)診斷。
03
鑒别診斷
不同病因的(de)遺傳性溶血性貧血臨床表現相(xiàng)似，當家族史無法提供有(yǒu)效信息，有(yǒu)些病例盡管進行(xíng)了詳盡的(de)檢查，但(dàn)仍然無法得到(dào)正确診斷，基因檢測通常爲最後的(de)選擇。HS 診斷主要分(fēn)爲典型 HS 診斷與非典型 HS 診斷：
1. 典型 HS 診斷
一般典型患者有(yǒu)慢(màn)性病程伴溶血性貧血急性發作，脾髒增大(dà)，伴或不伴有(yǒu)黃(huáng)疸，有(yǒu)陽性家族史，外周血網織紅細胞升高(gāo)，紅細胞滲透脆性增加，血塗片可(kě)見球形紅細胞增多的(de)依據，并除外獲得性球形紅細胞增多症的(de)典型患者，即可(kě)診斷。
2. 非典型 HS 診斷
非典型患者缺乏家族史，臨床表現爲輕型或無症狀型，血塗片球形紅細胞少(shǎo)或形态不典型，紅細胞滲透脆性試驗陰性，往往不易診斷。
對不典型患者診斷困難時，可(kě)考慮紅細胞膜蛋白分(fēn)析及測定。伊紅-5′-馬來酰亞胺（EMA）結合試驗被指南推薦爲 HS 的(de)初篩試驗，其特異性和(hé)敏感性均較高(gāo)，但(dàn)診斷的(de)最佳截止值（大(dà)于 11％、16％、21％）目前仍具有(yǒu)争議。
對于無陽性家族史的(de)患兒，血塗片球形細胞不典型、膜蛋白缺陷不明(míng)顯，可(kě)基因檢測。近年來，分(fēn)子生物(wù)學基因研究在遺傳性疾病診斷方面有(yǒu)裏程碑意義，有(yǒu)助于 HS 常規診斷不能(néng)确診的(de)疑難病例。
有(yǒu)研究發現，SLC4A1（編碼帶 3 蛋白）、ANK1（編碼錨蛋白）、SPTA1（編碼 α-血影蛋白）、SPTB（編碼 β-血影蛋白）、EPB42（編碼 4.2 蛋白）等基因的(de)突變與 HS 密切相(xiàng)關，而帶 3 蛋白缺陷與錨蛋白缺陷是 HS 患兒紅細胞膜蛋白缺陷的(de)主要類型。
二代測序發展快速，樣本需求量少(shǎo)，操作簡單，檢測速度快，已成爲一種相(xiàng)對經濟實惠且有(yǒu)效的(de)檢測方法，是診斷 HS 的(de)重要工(gōng)具，将其納入患者的(de)檢查中有(yǒu)助于疾病管理(lǐ)及遺傳咨詢。
04
預防措施
目前本病無特殊根治方法，難以治愈，脾切除是治療 HS 的(de)最根本方法。HS 是一種多在幼兒和(hé)兒童期發病的(de)遺傳病，産前診斷是預防 HS 的(de)關鍵措施，孕檢應從孕前貫穿至産前，做好遺傳病咨詢工(gōng)作：
1. 産前診斷
直系親屬中或家族中有(yǒu)确診 HS 或疑似 HS 的(de)孕婦，建議行(xíng)遺傳咨詢、基因檢測、産前診斷等預防措施，可(kě)以減少(shǎo)該病患兒的(de)出生。
全外顯子測序是診斷 HS 重要基因檢測方法，檢出的(de)緻病相(xiàng)關基因突變與 HS 的(de)發生密切相(xiàng)關，不同種族或地(dì)區 HS 緻病基因及膜蛋白缺陷類型可(kě)能(néng)存在明(míng)顯差異，因而需進一步探索并建立适合本地(dì)區 HS 患兒紅細胞膜蛋白分(fēn)析及基因診斷的(de)方法，可(kě)爲 HS 診療及優生優育的(de)産前診斷提供支撐依據。
2. 試管嬰兒
第三代試管嬰兒技術(shù)又(yòu)稱爲胚胎植入前遺傳學診斷，可(kě)以診斷胚胎是否由攜帶緻病基因，篩選出健康的(de)胚胎進行(xíng)移植，降低嚴重遺傳病患兒的(de)出生風險，降低出生缺陷率。
