随著(zhe)研究的(de)深入，大(dà)家逐漸認識到(dào)，阿爾茨海(hǎi)默病（AD）是一種臨床表現主要爲認知障礙，受遺傳、生活方式和(hé)環境多重因素影響的(de)疾病。中國成全球 AD 第一大(dà)國。腸道微生物(wù)近幾年對于健康的(de)重要性一直被重視，被證實與多種人(rén)類疾病的(de)發生直接相(xiàng)關。
最近，一篇發表在 Brain 的(de)題爲《Microbiota from Alzheimer’s patients induce deficits in cognition and hippocampal neurogenesis》的(de)文(wén)章(zhāng)，首次證實了腸道微生物(wù)在 AD 中的(de)因果作用(yòng)，AD 的(de)症狀可(kě)通過腸道微生物(wù)轉移到(dào)健康的(de)年輕生物(wù)體上(shàng)。
No.1
材料與方法
該研究招募了 69 例 AD 患者和(hé) 64 例認知功能(néng)正常的(de)對照(zhào)群體，采集了他(tā)們的(de)血液和(hé)糞便樣本。大(dà)鼠在使用(yòng)抗生素 7 天後，随機分(fēn)爲兩組，接受來自對照(zhào)組和(hé) AD 組的(de)腸道微生物(wù)（糞菌移植，FMT）。
之後收集人(rén)和(hé)大(dà)鼠糞便進行(xíng)細菌 16S rRNA 基因測序和(hé)生物(wù)信息學分(fēn)析，并進行(xíng)大(dà)鼠行(xíng)爲學測試等。
No.2
研究結果
1. 腸道微生物(wù)組成的(de)改變與 AD 患者的(de)循環系統和(hé)認知狀态有(yǒu)關
對 69 名健康對照(zhào)受試者和(hé) 64 名 AD 患者的(de)血漿評估顯示，AD 患者血漿中的(de)白介素-1β（IL-1β）、炎症小(xiǎo)體标志物(wù) NLRP3 和(hé)巨噬細胞遷移抑制(zhì)因子（MIF）顯著增加，表明(míng)了 AD 患者全身炎症水(shuǐ)平的(de)增加；并且在 AD 患者腸道中，與促炎相(xiàng)關的(de)微生物(wù)豐度增加，而産生有(yǒu)益代謝物(wù)微生物(wù)較少(shǎo)。
AD 患者循環系統、腸道菌群和(hé)認知狀态之間的(de)關聯
爲了進一步了解這些變化是否與 AD 患者的(de)臨床狀态相(xiàng)關，将簡易精神狀态評分(fēn)（MMSE）與腸道菌群的(de)變化相(xiàng)關聯，發現 MMSE 與腸道菌群特征之間存在顯著的(de)相(xiàng)關性，也(yě)就是說 AD 與腸道菌群之間存在因果關系。
2. AD 患者的(de)腸道微生物(wù)改變了大(dà)鼠的(de)腸道微生物(wù)和(hé)腸上(shàng)皮
爲了探究這種因果關系，研究人(rén)員分(fēn)别将 AD 患者和(hé)對照(zhào)群體的(de)糞菌移植給了腸道微生物(wù)耗盡的(de)年輕成年大(dà)鼠。
移植後第 10 天和(hé) 59 天對大(dà)鼠糞便和(hé)腸道健康等進行(xíng)了分(fēn)析，得出平均 40% 的(de)人(rén)類供體的(de)微生物(wù)在大(dà)鼠體内定植，移植後，大(dà)鼠腸道中 78 個(gè)屬的(de)細菌發生顯著變化。與對照(zhào)群組大(dà)鼠相(xiàng)比， AD 組大(dà)鼠的(de)脫硫弧菌屬豐度呈現出與人(rén)類樣本相(xiàng)似的(de)特定差異。
雖然 AD 組大(dà)鼠沒有(yǒu)出現腸道炎症，但(dàn)糞便含水(shuǐ)量增加，結腸長度縮短，結腸近端隐窩增生，隐窩深度增加，結腸和(hé)回腸上(shàng)皮負責分(fēn)泌黏液的(de)杯狀細胞數量減少(shǎo)。用(yòng) AD 患者 FMT 的(de)大(dà)鼠攜帶不同的(de)細菌屬，并表現出腸上(shàng)皮結構的(de)改變
3. AD 患者 FMT 誘導大(dà)鼠海(hǎi)馬神經發生依賴行(xíng)爲的(de)認知缺陷
爲了研究腸道微生物(wù)與 AD 症狀的(de)關聯，研究人(rén)員進一步評估了 FMT 後大(dà)鼠的(de)行(xíng)爲學表現，以評估記憶表現和(hé)其他(tā) AD 相(xiàng)關并發症。
結果發現，植入 AD 菌群的(de)大(dà)鼠對熟悉和(hé)新奇位置的(de)辨别能(néng)力顯著受損，在其他(tā)記憶表現任務中也(yě)得到(dào)相(xiàng)似結果，并且表現出長期空間記憶受損。總的(de)來說，AD 患者腸道微生物(wù)的(de)存在促進了認知缺陷，并損害了大(dà)鼠成人(rén)海(hǎi)馬神經發生（AHN）依賴的(de)記憶表現。
AD 患者 FMT 大(dà)鼠（紅）和(hé)對照(zhào)群體 FMT 大(dà)鼠（藍）在莫裏斯水(shuǐ)迷宮測試中的(de)表現差異
4. 從 AD 患者移植腸道微生物(wù)可(kě)減少(shǎo)成年大(dà)鼠的(de)神經發生
通過進一步檢測新生神經元的(de)存活情況發現，與對照(zhào)組大(dà)鼠相(xiàng)比，AD 組大(dà)鼠新生神經元的(de)存活減少(shǎo)，而這些新神經元已被證明(míng)有(yǒu)助于記憶的(de)能(néng)力。
爲了深入了解可(kě)能(néng)導緻 AD 組大(dà)鼠記憶缺陷的(de)機制(zhì)，研究人(rén)員使用(yòng)細胞進行(xíng)了 3D 重建，發現與對照(zhào)組大(dà)鼠相(xiàng)比，AD 組大(dà)鼠的(de)樹突複雜性顯著降低。數據表明(míng)，從 AD 中轉移的(de)腸道微生物(wù)群負向影響成年出生的(de)神經元的(de)存活和(hé)樹突分(fēn)支。
從 AD 患者移植腸道微生物(wù)減少(shǎo)了大(dà)鼠成年海(hǎi)馬神經元的(de)神經發生和(hé)樹突發生
認知功能(néng)測試的(de)完成依賴于 AHN，這種獨特的(de)神經元結構的(de)可(kě)塑性是認知功能(néng)的(de)關鍵介導因素，AHN 受損也(yě)是 AD 發病機制(zhì)的(de)早期特征；在人(rén)類中，AHN 受損早于海(hǎi)馬中的(de)神經原纖維纏結和(hé) β 澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊形成，但(dàn) AHN 無法在活人(rén)中進行(xíng)檢測，Aβ 可(kě)以。
No.3
結論
總的(de)來說，這項研究表明(míng)，AD 的(de)相(xiàng)關症狀可(kě)通過腸道微生物(wù)轉移到(dào)健康的(de)年輕生物(wù)體中，證實了腸道微生物(wù)在 AD 中的(de)因果作用(yòng)，使得我們對 AD 緻病機制(zhì)的(de)理(lǐ)解向前邁出了重要一步，對 AD 防治具有(yǒu)非常重要的(de)意義。
（注：有(yǒu) AD 家族史的(de)人(rén)群，由于 AD 患者後期生活不能(néng)自理(lǐ)，謹慎處理(lǐ)患者的(de)糞便排洩物(wù)）
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美(měi)格醫學助力臨床精準診療：
（1）阿爾茲海(hǎi)默病檢測項目
目前，美(měi)格醫學阿爾茨海(hǎi)默病（AD）檢測項目通過酶聯免疫法（ELISA）、Sanger 測序法、流式熒光(guāng)技術(shù)，可(kě)檢測 t-Tau、p-Tau181、Aβ-40、Aβ-42、Aβ-42/Aβ-40、α-突觸核蛋白（α-Syn）等，以及 APOE、APP、PS-1、PS-2 等基因突變相(xiàng)關内容，可(kě)全面評估機體腦(nǎo)部多種蛋白病變及基因突變情況，綜合判斷機體認知狀态，可(kě)爲老年癡呆的(de)早期篩查、及早診治提供重要參考。
