阿爾茨海(hǎi)默病（Alzheimer's disease，AD）是一種進展性的(de)以認知損害爲核心臨床表現的(de)神經系統變性病，占所有(yǒu)癡呆的(de) 50~70%。AD 病程一般爲 8~10 年，死亡通常由全身乏力、營養不良和(hé)肺炎引起。
目前，AD 的(de)發病原因尚未完全闡明(míng)。其中，遺傳基因變異是 AD 最主要的(de)危險因素，在疾病的(de)發生和(hé)發展中發揮了作用(yòng)，同時，環境和(hé)生活方式也(yě)是罹患該病的(de)重要風險因素。
01
阿爾茨海(hǎi)默病與基因
遺傳學一般将 AD 分(fēn)爲早發型（EOAD）與晚發型（LOAD）。EOAD 一般在 60~65 歲之前就已經出現症狀，在所有(yǒu)病例中占比約爲 1~5%；LOAD 在 60~65 歲後發病，是 AD 的(de)主要形式，約占 95％。
遺傳因素在 AD 中扮演重要角色。目前，AD 的(de)發病機制(zhì)包括其緻病、易感基因的(de)作用(yòng)機制(zhì)仍在不斷研究中。近年來，大(dà)人(rén)群的(de)全基因組分(fēn)析已經揭示了數十個(gè) AD 相(xiàng)關基因，但(dàn)這其中的(de)部分(fēn)基因與 AD 發病的(de)作用(yòng)機制(zhì)還有(yǒu)待進一步明(míng)确。
研究結果表明(míng)，約有(yǒu)不到(dào) 5% 的(de) AD 人(rén)群有(yǒu)陽性家族，澱粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素 1（presenilin 1，PS1）和(hé)早老素 2（presenilin 2，PS2）基因突變是導緻早發型家族性 AD 的(de)主要緻病基因，這些基因突變能(néng)增加 Aβ 的(de)生成。
此外，晚發型散發性 AD 被認爲是複雜多基因相(xiàng)互作用(yòng)導緻的(de)退行(xíng)性疾病。載脂蛋白 E（apolipoprotein E，ApoE）ε4 等位基因是其主要遺傳危險因素，可(kě)使 AD 的(de)發病風險增加 4~10 倍并使發病年齡提前，約 50% 的(de) AD 患者攜帶有(yǒu) ApoEε4 基因。
02
AD 緻病基因與易感基因
1. 緻病基因
目前已确認位于 14、1、21 号染色體上(shàng)的(de) PS1 基因、PS2 基因、APP 基因爲 AD 明(míng)确緻病基因；其中 PS1 基因突變占 75%~80%，APP 基因突變占 15%~20%，PS2 基因突變不足 5%。
AD 患者中約 1% 攜帶一種緻病基因突變（APP、PS1 或 PS2）。通常在 65 歲之前（最早可(kě)在 30 歲之前）發病，其家庭成員有(yǒu) 50% 的(de)概率攜帶一種突變基因，其中攜帶 APP 或 PS1 基因突變的(de)人(rén)患 AD 的(de)概率爲 100%，攜帶 PS2 基因突變的(de)爲 95%。
2023 年 6 月(yuè) 27 日，由中國學者首次發現的(de)除三大(dà)已知緻病基因之外的(de) AD 新緻病基因——ZDHHC21 p.T209S，揭示了 ZDHHC21 基因突變介導的(de)蛋白異常棕榈酰化引起 AD 病理(lǐ)改變的(de)分(fēn)子機制(zhì)。
如(rú)果攜帶的(de)是另一種緻病基因突變（C9orf72、MAPT 和(hé) GRN），可(kě)解釋 80% 的(de)常染色體顯性遺傳性額颞葉癡呆（FTD），可(kě)用(yòng)于與早發型 AD 的(de)鑒别診斷。
2. 易感基因
與 APP、PS1、PS2 确定性緻病基因不同，APOE 基因并非 AD 的(de)緻病基因，而是易感基因，與晚發型散發性 AD 和(hé)源性輕度認知功能(néng)障礙（MCI）相(xiàng)關。ApoEε4 通過減少(shǎo) Aβ 的(de)清除，從而增加 Aβ 的(de)總負荷，并參與 tau 蛋白過度磷酸化等 AD 多個(gè)關鍵病理(lǐ)過程。
APOE 有(yǒu)三個(gè)亞型，ε2、ε3 和(hé) ε4。其中，ε4 亞型與 AD 風險增加相(xiàng)關，影響最顯著的(de)是 LOAD 人(rén)群，但(dàn)對 EOAD 人(rén)群也(yě)存在風險。目前大(dà)部分(fēn)研究表明(míng)，一個(gè) ε4 拷貝 AD 風險增加 2~3 倍，而兩個(gè)拷貝 AD 風險增加約 10 倍甚至更高(gāo)。不過，ε4 對 AD 診斷不具有(yǒu)足夠特異性，攜帶 ε4 不一定會(huì)患病。
AD 患者中約 58% 攜帶至少(shǎo) 1 個(gè) ApoEε4 等位基因。通常在 65 歲之後發病，其患病率因地(dì)區和(hé)國家而異，北歐最高(gāo)，其中 61.3% 爲雜合子（1 個(gè) ε4），14.1% 爲純合子（2 個(gè) ε4），亞洲和(hé)南歐最低。年齡在 55~70 歲的(de)女(nǚ)性 ε3/ε4 基因表型攜帶者，患 AD 的(de)風險高(gāo)于男性。
03
AD 的(de)基因檢測與咨詢
針對 AD 的(de)基因檢測與咨詢，美(měi)國醫學遺傳學與基因組學學會(huì)（ACMG）聯合國家遺傳咨詢師(shī)學會(huì)（NSGC）于 2011 年發表了 AD 基因檢測與咨詢實踐指南，對各種情況下的(de) AD 基因檢測與咨詢給出了建議，值得參考。
對于有(yǒu)症狀的(de)患者以及可(kě)能(néng)攜帶常染色體顯性 AD 基因突變的(de)家庭成員，基因檢測可(kě)以幫助确定特定遺傳病因，有(yǒu)助于病情判斷和(hé)疾病管理(lǐ)。應盡早進行(xíng)常染色體顯性 AD 基因檢測的(de)情況包括：
（1）在有(yǒu)癡呆家族史或家族史未知情況下，有(yǒu) EOAD 症狀的(de)個(gè)體；
（2）具有(yǒu)一個(gè)或多個(gè) EOAD 病例的(de)常染色體顯性家族史的(de)個(gè)體；
（3）家族中有(yǒu)親屬攜帶 EOAD 基因變異的(de)親屬（目前爲 PS1/2 或 APP）。
理(lǐ)想情況下，應首先對受影響的(de)家庭成員進行(xíng)檢測。無症狀成員如(rú)果希望進行(xíng)檢測，則應根據推薦的(de)方案對其進行(xíng)咨詢。如(rú)果受影響的(de)親屬或患者近親暫時不想接受檢測，應該考慮留存 DNA 樣本。
而對于無症狀個(gè)體，人(rén)們通常會(huì)擔心基因檢測可(kě)能(néng)會(huì)引發不良的(de)心理(lǐ)反應，如(rú)嚴重抑郁、焦慮等。然而，相(xiàng)關研究和(hé)臨床經驗表明(míng)，大(dà)多數使用(yòng)标準化咨詢方案進行(xíng)測試的(de)人(rén)，在檢測後的(de)幾個(gè)月(yuè)後将展現出有(yǒu)效的(de)應對能(néng)力、也(yě)沒有(yǒu)出現負面心理(lǐ)反應，認爲基因檢測對他(tā)們總體上(shàng)有(yǒu)益。
考慮到(dào)症狀與發病年齡的(de)巨大(dà)差異，ACMG 認爲當前不應開(kāi)展兒童 AD 基因檢測。
AD 基因檢測方案（Genet Med. 2011 Jun; 13(6): 597-605）
早期診斷和(hé)早期幹預是對腦(nǎo)疾病最有(yǒu)效的(de)醫療方式。近些年來，針對 AD，相(xiàng)關組織與機構發布了權威的(de)專家共識與指南，其中基因生物(wù)标志物(wù)檢測被推薦爲 AD 重要的(de)檢測方法。
推薦意見：
（1）緻病基因突變（APP、PSEN1 或 PSEN2）有(yǒu)助于識别早發型、家族性 AD（1A）；
（2）易感基因突變（APOE ε4 等位基因）有(yǒu)助于預測家族 AD 的(de)風險和(hé)腦(nǎo)澱粉樣血管病的(de)嚴重程度（2B）。
推薦意見 ：
（1）有(yǒu)明(míng)确癡呆家族史的(de) MCI 患者應進行(xíng)基因檢測以幫助診斷（Ⅰ級推薦，A 級證據）；
（2）基因檢測适用(yòng)于有(yǒu)明(míng)确家族史，且有(yǒu)明(míng)顯的(de)常染色體顯性遺傳危險的(de)個(gè)體（Ⅱb 級推薦，B 級證據）；
（3）ApoE 基因型檢測可(kě)用(yòng)于 MCI 患者危險分(fēn)層，預測其向 AD 轉化的(de)風險，并可(kě)應用(yòng)于臨床研究中的(de)療效分(fēn)析（Ⅱa 級推薦，B 級證據）；
（4）基因診斷應該在專業(yè)的(de)、有(yǒu)資質的(de)檢測機構進行(xíng)，以确保檢測的(de)準确性（專家共識）。
新品預告
此次，美(měi)格醫學即将上(shàng)線的(de)阿爾茨海(hǎi)默病（AD）基因檢測項目，通過采用(yòng)目标區域捕獲+高(gāo)通量測序（NGS）技術(shù)，可(kě)一次性檢測 AD 多種基因生物(wù)标志物(wù)及 AD 耐藥情況，基因生物(wù)标志物(wù)包括 APP、PS-1、PS-2、APOE 分(fēn)型等，可(kě)幫助患者确定遺傳性病因，有(yǒu)助于疾病的(de)早期診斷、病情判斷和(hé)疾病管理(lǐ)，同時爲患者提供更加安全、有(yǒu)效的(de)用(yòng)藥指導。
