2024 年 2 月(yuè) 22 日，首都(dōu)醫科大(dà)學宣武醫院賈建平團隊在《新英格蘭醫學雜志》（（The New England Journal of Medicine，the NEJM，最新影響因子：158.5）上(shàng)發表了一篇名爲《Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease》（譯文(wén)：阿爾茨海(hǎi)默病前 20 年的(de)生物(wù)标志物(wù)變化）的(de)文(wén)章(zhāng)。

這是迄今爲止世界上(shàng)規模最大(dà)、随訪時間最長的(de)反映阿爾茨海(hǎi)默病（Alzheimer’s disease，AD）診斷前生物(wù)标志物(wù)變化的(de)縱向隊列研究，是中國 AD 領域首次在國際頂刊 NEJM 發表研究型論著，彰顯了中國在世界 AD 研究領域的(de)領先地(dì)位。



該隊列研究對從 2000 年開(kāi)始的(de)約 3 萬餘參與者每隔 2~3 年進行(xíng)一次腦(nǎo)脊液（CSF）檢查、認知評估和(hé)腦(nǎo)影像檢查，直至被診斷爲 AD、死亡、失訪、退出或到(dào)研究終點，最終納入 648 名發展爲 AD 的(de)參與者與 648 名持續認知正常的(de)參與者，分(fēn)析兩組 CSF 生化标志物(wù)濃度、認知測試和(hé)影像學的(de)時間軌迹。




AD簡介




AD 是最常見的(de)癡呆類型，通常隐匿起病，緩慢(màn)進展。AD 是一個(gè)連續的(de)過程，在診斷爲 AD 前有(yǒu)一段漫長的(de)無症狀期，是阻止 AD 發生或逆轉病程的(de)黃(huáng)金(jīn)窗口期，這一階段的(de)識别依賴于生物(wù)标志物(wù)。

AD 通常分(fēn)爲家族性阿爾茨海(hǎi)默病（FAD）和(hé)散發性阿爾茨海(hǎi)默病（SAD）。FAD 占 AD 總人(rén)數的(de) 5%，通常發病年齡較早。SAD 約占 95%，發病年齡較晚，通常在 65 歲以後。

目前，大(dà)部分(fēn)關于 AD 生物(wù)标志物(wù)的(de)研究是在 FAD 中進行(xíng)，但(dàn)有(yǒu)研究表明(míng) SAD 中的(de) Aβ 與 FAD 有(yǒu)所不同，提示 SAD 的(de)生物(wù)标志物(wù)可(kě)能(néng)有(yǒu)不同的(de)軌迹。

去年，一種名爲 Leqembi 的(de)藥物(wù)成爲首個(gè)獲得批準的(de)藥物(wù)，有(yǒu)明(míng)确證據表明(míng)它可(kě)以減緩早期 AD 的(de)惡化，盡管效果隻有(yǒu)幾個(gè)月(yuè)。

它的(de)工(gōng)作原理(lǐ)是清除一些粘稠的(de) Aβ。目前也(yě)正在對這種治療方法進行(xíng)測試，以觀察在高(gāo)風險人(rén)群出現症狀之前接受治療是否有(yǒu)可(kě)能(néng)推遲 AD 的(de)發病，還有(yǒu)一些針對 tau 蛋白的(de)藥物(wù)正在研發中。




文(wén)章(zhāng)要點




在這項涉及 SAD 臨床診斷前 20 年的(de)參與者的(de)研究中，研究人(rén)員觀察了 CSF 生物(wù)标志物(wù)的(de)時間過程、診斷前它們與保持認知正常的(de)匹配參與者組的(de)生物(wù)标志物(wù)分(fēn)化的(de)時間，以及生物(wù)标志物(wù)變得異常的(de)時間順序。

研究發現，與那些認知健康的(de)人(rén)相(xiàng)比，最終患上(shàng) AD 的(de)人(rén)在确診前 18 年的(de)腦(nǎo)脊液中含有(yǒu)更高(gāo)水(shuǐ)平的(de)與 AD 相(xiàng)關的(de)蛋白質。然後，每隔幾年，該研究就會(huì)檢測到(dào)另一種所謂的(de)醞釀問題的(de)生物(wù)标志物(wù)，爲這些異常如(rú)何累積提供了一個(gè)時間表。

圖表顯示，在 AD 組與認知正常組的(de)生物(wù)标志物(wù)出現差異的(de)先後順序和(hé)時間點分(fēn)别爲：Aβ（診斷前 18 年）、Aβ42/40（診斷前 14 年）、p-tau 181（診斷前 11 年）、t-tau（診斷前 10 年）、NfL（診斷前 9 年）、海(hǎi)馬萎縮（診斷前 8 年）、認知減退（診斷前 6 年）。

圖 A～G 依次展示了認知正常組（藍）和(hé) AD 組（紅）參與者的(de) CSF Aβ42、Aβ42/Aβ40 比值、p-tau 181、總 tau、NfL、海(hǎi)馬體積和(hé)臨床癡呆評定量表（CDR-SB）評估的(de)認知功能(néng)在 20 年内的(de)變化趨勢。

不同 AD 生物(wù)标志物(wù)變化的(de)時間軌迹

該研究還發現随著(zhe)認知功能(néng)衰退，AD 患者 CSF 中 Aβ42 和(hé) Aβ42/40 的(de)變化率最初明(míng)顯加快，大(dà)約在簡易精神狀态量表（MMSE）分(fēn)數爲 25 和(hé)邏輯記憶分(fēn)數爲 11 時達到(dào)峰值。随後，盡管認知得分(fēn)進一步下降，變化的(de)速度逐漸放(fàng)緩，揭示了認知水(shuǐ)平和(hé)外周标志物(wù)之間的(de)變化規律。

不同 AD 生物(wù)标志物(wù)随認知水(shuǐ)平改變的(de)變化速率

這是我國首次針對中老年人(rén)開(kāi)展的(de)大(dà)樣本、長周期、重複 CSF 測量和(hé)腦(nǎo)影像學檢查的(de) AD 診斷前标志物(wù)縱向隊列研究，并在随訪過程中對參與者的(de)認知狀況進行(xíng)了綜合評估。

首次揭示了 AD 無症狀期到(dào)有(yǒu)症狀期 CSF 和(hé)影像學生物(wù)标志物(wù)的(de)動态變化規律，詳盡的(de)闡明(míng)了 AD 發病出現生理(lǐ)病理(lǐ)變化最早的(de)關鍵節點，爲靶向 Aβ 等相(xiàng)關病理(lǐ)蛋白的(de)抗 AD 新藥提供了時間窗指導，也(yě)爲 AD 超早期診斷和(hé)精準幹預提供了強有(yǒu)力的(de)證據。

哥倫比亞大(dà)學（Columbia University）AD 專家 Richard Mayeux 博士稱，“這項研究的(de)重要性怎麽強調都(dōu)不爲過”，“了解這些生理(lǐ)事件(jiàn)發生的(de)時間至關重要”，這對測試治療 AD 的(de)新方法至關重要，甚至可(kě)能(néng)最終預防 AD。



阿爾茨海(hǎi)默病

産品介紹


目前，精微醫學阿爾茨海(hǎi)默病（AD）檢測項目通過流式熒光(guāng)法、高(gāo)通量測序（NGS）、酶聯免疫法（ELISA）等方法，可(kě)檢測 t-Tau、p-Tau181、Aβ-40、Aβ-42、Aβ-42/Aβ-40、α-突觸核蛋白（α-Syn）等生物(wù)标志物(wù)，以及 APOE、APP、PS-1、PS-2 等基因突變相(xiàng)關内容，可(kě)全面評估機體腦(nǎo)部多種蛋白病變及基因突變情況，綜合判斷機體認知狀态，爲老年癡呆的(de)早期篩查、及早診治提供重要參考。