2024 年 2 月(yuè)發表于《Nature MediCIne》，節選。

亮點

1. 同時與 Aβ PET 診斷結果進行(xíng)比較，血漿 %p-tau217（p-tau217 和(hé)非磷酸化 tau 的(de)比值）的(de)診斷性能(néng)與腦(nǎo)脊液（CSF）檢測相(xiàng)似，兩者的(de)曲線下面積（AUC）均在 0.95~0.97 之間；

2. 同時與 Tau PET 診斷結果進行(xíng)比較，血漿 %p-tau217（AUC 0.95）的(de)診斷性能(néng)優于 CSF（AUC 0.93）檢測；

3. 在檢測阿爾茨海(hǎi)默病（AD）病理(lǐ)方面，血漿 %p-tau217 的(de)臨床性能(néng)媲美(měi)或優于經 FDA 批準的(de) CSF 檢測；

4. 在臨床實踐中，使用(yòng)高(gāo)性能(néng)的(de)血液檢測可(kě)以提高(gāo) AD 診斷準确性和(hé) AD 特異性治療的(de)機會(huì)。




01

基本介紹


全世界有(yǒu)超過 4000 萬人(rén)患有(yǒu)癡呆症，到(dào) 2050 年預計(jì)将上(shàng)升至 1.3 億。AD 占所有(yǒu)癡呆病例的(de) 60~70%，其特征是腦(nǎo)實質細胞外空間中含有(yǒu) β-澱粉樣蛋白（Aβ）的(de)斑塊沉積以及神經元内形成 tau 蛋白纏結物(wù)。

Aβ 病理(lǐ)的(de)存在可(kě)以通過正電子發射斷層掃描（PET）來确定，PET 可(kě)以顯示大(dà)腦(nǎo)中的(de) Aβ 沉積，也(yě)可(kě)以通過 CSF 檢測來确定，CSF 檢測可(kě)測量 CSF 中 Aβ42 的(de)水(shuǐ)平，以與 Aβ40、磷酸化 tau（p-tau）或總 tau。

生物(wù)标志物(wù)檢測可(kě)減少(shǎo)癡呆誤診：不使用(yòng)生物(wù)标志物(wù)時，專科診所的(de)誤診率約爲 25~35%，初級保健診所的(de)誤診率甚至更高(gāo)。然而，PET 和(hé) CSF 的(de)廣泛使用(yòng)受到(dào)一些阻礙：高(gāo)成本、對昂貴設備的(de)依賴、需要經過專門培訓的(de)人(rén)員以及被認爲具有(yǒu)侵入性。

因此，在常規臨床實踐中迫切需要可(kě)擴展且具有(yǒu)成本效益的(de)方法來檢測 AD 病理(lǐ)。




02

研究結果


研究受試者

BioFINDER-2 隊列包括 1422 名受試者，平均年齡爲 69.3（10.6）歲，其中 708 名（49.8%）爲女(nǚ)性，702 名（49.3%）爲 MCI 或癡呆定義的(de)認知障礙（表 1）。Knight ADRC 隊列包括 337 名受試者，平均年齡爲 69.8（8.3）歲，其中 175 名（51.9%）爲女(nǚ)性，50 名（14.8%）爲認知障礙。

表 1  受試者特征

通過體液生物(wù)标志物(wù)對 Aβ 或 tau PET 狀态進行(xíng)分(fēn)類

我們首先比較了血漿 %p-tau217 的(de) AUC 與臨床使用(yòng)的(de) CSF 生物(wù)标志物(wù)在 Aβ PET 分(fēn)類（Centiloids ≥ 37）或 tau PET 狀态，當平均差的(de) 95% 置信區間（CI）範圍爲零時，兩種生物(wù)标志物(wù)的(de)診斷性能(néng)被認爲具有(yǒu)臨床等效性（圖 1）。


圖 1  Aβ 和(hé) tau 蛋白病理(lǐ)學的(de)體液和(hé)影像學生物(wù)标志物(wù)的(de)一緻性

在整個(gè) BioFINDER-2 隊列的(de) tau PET 狀态分(fēn)類中，血漿 %p-tau217 具有(yǒu)非常高(gāo)的(de)性能(néng)（AUC=0.95；95% CI：0.94, 0.97），優于 CSF 電化學發光(guāng)法（Elecsys）p-tau181/Aβ42 和(hé) CSF Elecsys Aβ42/40（圖 1c）。

在整個(gè) Knight ADRC 隊列中也(yě)獲得了類似的(de)結果：血漿 %p-tau217 的(de) AUC 高(gāo)于（AUC=0.98；95% CI：0.97, 0.99）CSF Elecsys p-tau181/Aβ42 或 CSF Elecsys Aβ42/40（圖 1d）。

體液生物(wù)标志物(wù)的(de)準确性和(hé)預測價值

接下來，我們将重點放(fàng)在認知障礙（MCI 或癡呆）患者身上(shàng)，評估了血漿 %p-tau217、CSF p-tau181/Aβ42 和(hé) CSF Aβ42/40 的(de)臨床相(xiàng)關診斷指标，使用(yòng) cut-off 值對 Aβ PET 狀态的(de)特異性爲 90%（Centiloids ≥ 37）。

在 BioFINDER-2 隊列中，我們發現血漿 %p-tau217 預測 Aβ PET 狀态的(de)總體準确率爲 90% （95% CI：86%, 93%），陽性預測值（PPV）爲 91%（95% CI：88%, 93%），陰性預測值（NPV）爲 89%（95% CI：81%, 96%）。值得注意的(de)是，血漿 %p-tau217 在預測 Aβ PET 狀态方面的(de)表現與 CSF Elecsys p-tau181/Aβ42 沒有(yǒu)差異（表 2，圖2）。

表 2  體液生物(wù)标志物(wù)預測 BioFINDER-2 中認知障礙患者 Aβ 陽性與袋内估計(jì)值的(de)比較

圖 2  體液生物(wù)标志物(wù)在預測 BioFINDER-2 隊列認知障礙患者 Aβ PET 陽性方面的(de)比較

在預測 BioFINDER-2 隊列中認知障礙患者的(de) tau PET 狀态時，血漿 %p-tau217 的(de)總體準确率爲 88%（95% CI：85%, 91%），優于 CSF Elecsys p-tau181/Aβ42 的(de) 82% 和(hé) CSF Elecsys Aβ42/40 的(de) 68%。在 Knight ADRC 隊列中，血漿 %p-tau217 的(de)診斷指标在臨床上(shàng)與 CSF 測量值相(xiàng)當。

圖 3  體液生物(wù)标志物(wù)在預測 BioFINDER-2 隊列認知障礙患者 tau PET 陽性方面的(de)比較


03

討(tǎo)論


綜上(shàng)，血漿 %p-tau217 可(kě)用(yòng)于确定 Aβ 狀态，在 80% 以上(shàng)的(de)認知障礙患者中的(de) PPV 和(hé)準确性高(gāo)達 95%，在 Aβ PET 和(hé) tau PET 狀态的(de)分(fēn)類方面，血漿 %p-tau217 臨床性能(néng)與 FDA 批準的(de)基于 CSF 的(de)臨床檢測相(xiàng)當或更加優秀。

另外，鑒于血液采集的(de)廣泛可(kě)接受性和(hé)可(kě)及性，在臨床實踐中使用(yòng)血漿 %p-tau217 檢測将顯著減少(shǎo)對 PET 或 CSF 檢測的(de)需求，從而大(dà)大(dà)提高(gāo)全球臨床中對 AD 準确診斷的(de)可(kě)及性，并能(néng)夠确定那些接受抗澱粉樣蛋白免疫療法的(de) MCI 或輕度癡呆患者的(de)澱粉樣蛋白狀态。